MĚŘENÍ ROZPUSTNOSTI
3.2 Metoda přídavku rozpouštědla (SA) Metodu SA lze použít u vícesložkových směsí, když jsou požadovány údaje o rozpustnosti při konstantní teplotě. Kromě toho je tato metoda velmi užitečná pro systémy, kde rozpustnost není silně závislá na tep- lotě nebo kde je MSZW široká. MSZW se však v této metodě neměří. V metodě přídavku rozpouštědla je teplota udržována konstantní. Při zředění suspenze známého složení přídavkem rozpouštědla se detekuje bod vyčeření, ve kterém je dosaženo rovnovážné koncentrace. Obr. 3c tuto metodu schematicky zobrazuje pro binární systém. Bod vyčeření lze detekovat poklesem koncentrace roztoku (měřeného např. in-situ FTIR) nebo zmizením krystalů. Na obr. 6 je použit přístroj Crystalline k monitorování suspenze pomocí kamer pro pozorování částic. Kamery pořizují snímky v pravidelných intervalech a bod vyčeření je určen jako první snímek bez krystalů. Zkrácení doby mezi snímky tedy zvyšuje přesnost určení bodu vyčeření. Nejdůležitějším parametrem v metodě SA je rychlost přídavku rozpou- štědla. Její hodnota musí být dostatečně nízká, aby se poskytl dostatek času pro rozpuštění krystalů. Vysoká rychlost přídavku rozpouštědla vede k nižším hodnotám rozpustnosti oproti skutečnosti. V přístroji Crys- talline lze provádět osm měření současně. Rozpouštědlo se průběžně přidává do lahviček pomocí stříkačkových pump, jak je znázorněno na obr. 6a. Kamery Crystalline zřetelně zaznamenávají ředění suspenze v průběhu přidávání rozpouštědla, dokud nepřestanou být detekovány krystaly (viz obr. 6b). Koncentraci nasycení, c *, lze vypočítat dělením počáteční hmotnosti krystalů, m cryst,0 , objemem rozpouštědla v době bodu vyčeření, podle: , kde R a je rychlost přídavku a t clear je čas, kdy byl stanoven bod vyčeření. 3.3 Použití metod TV a SA při vyhledávání kokrystalů Metody TV a SA lze široce aplikovat od počátečních fází výzkumu po vývoj procesu a formulaci. Výše uvedené TV a SA metody jsou vhodné pro screening kokrystalů. Fyzikálně-chemické vlastnosti aktivních farma- ceutických látek (API), jako je doba použitelnosti, rozpouštěcí rychlost a biodostupnost, lze zlepšit prostřednictvím kokrystalizace, pokud je vybrán vhodný koformer. Tradiční metody screeningu kokrystalů zahrnují mletí s přídavkem kapaliny a krystalizaci z roztoku, kde API a koformery jsou obvykle ve stechiometrickém poměru. Očekává se, že při využití těchto metod dojde k přehlédnutí významného počtu ko- krystalů, protože použité složení nemusí nutně ležet v oblasti kokrystalu v ternárním fázovém diagramu rozpouštědlo-API-koformer. Ter Horst a kol. publikovali metodu, založenou na pseudobinárních fázových diagramech, konstruovaných pomocí metody TV, pro hledání nových systémů kokrystalů [3]. Metoda je založena na předpokladu, že vhodná složka pro tvorbu kokrystalů by měla být blízko relativních rozpustností API a koformeru v příslušném rozpouštědle [4]. Přístroj Crystal16 lze využít k měření rozpustnosti všech relevantních sloučenin a k vytvoření pseudobinárního fázového diagramu kandidátních systémů. V následujícím příkladu byl jako modelová sloučenina použit karba- mazepin (CBZ). Byla zkoumána jeho tendence k tvorbě kokrystalů s dvěma různými koformery, pikolinamidem (PA) a isonikotinamidem (INA) v etanolu. Obr. 6: a) Přídavek rozpouštědla pomocí přístroje Crystalline s 8 stří- kačkami. Každá stříkačka může obsahovat odlišné složení rozpouštědla.
Získané informace o rozpustnosti čisté složky (viz obr. 3) se používají ke konstrukci pseudobinárních fázových diagramů modelových systémů. Složení vzorku v diagramu se určuje pomocí následující rovnice: , kde x je molární zlomek sloučeniny (A) a koformeru (B) v každém vzorku, x * je molární rozpustnost při teplotě T . Teploty nasycení T S jednotlivých vzorků se měří v přístroji Crystal16 a vynáší se do grafu v závislosti na molárním podílu pevných složek. γ CBZ = χ CBZ /( χ CBZ + χ koformer ). Ve fázovém diagramu systému CBZ-PA (obr. 7) lze najít pouze jeden eutektický bod, což naznačuje, že modelové sloučeniny nemohou tvořit kokrystaly. Rozpustnost PA se však zdá být vyšší v přítomností CBZ, což je indikováno snížením T s v oblasti, kde γ CBZ je 0,2–0,7. Ve fázovém diagramu systému CBZ-INA zřejmě rostou stabilnější krystaly v oblasti 0,1 ≤ γ CBZ ≤ 0,5. Je pravděpodobné, že tento stabilní krystal je kokrystal CBZ.INA, a že oblast, kde je T s významně zvýšena, je zóna kokrystalu. Pro určení krystalové struktury lze vypěstovat monokrystal. Obr. 7: Teplota nasycení T s [°C] jako funkce molárního poměru y CBZ pevných složek CBZ s koformerem PA (a) a INA (b). (Teploty nasycení jednosložkového API a koformeru a kokrystalu, predikovaného pomocí van 't Hoffových parametrů, jsou znázorněny plnými čarami od os čis- tých komponentů.) a) CBZ+PA
b) CBZ+INA
b) Kamery přístroje Crystalline zaznamenávají úbytek krystalů při prů- běžném přidávání rozpouštědla. (Foto zveřejněno s laskavým svolením Václava Svobody, CMAC, University of Strathclyde.)
24
CHEMAGAZÍN • 5 / XXXIII (2023)
Made with FlippingBook - professional solution for displaying marketing and sales documents online