CARDIO H - N°68 / DÉCEMBRE 2024
Édition du gène CRISPR-Cas9 avec le Nexiguran Ziclumeran (nex-z) pour la cardiomyopathie ATTR. Dr Alexandru MISCHIE 1 , Dr Mazou TEMGOUA 2 , Dr Jean-Jacques DUJARDIN 3 1. CH de Châteauroux. 2. CH de Haute Corrèze. 3. CH de Douai. CONTEXTE
(chez 2 patients). Des événements indésirables graves (dont la plupart étaient compatibles avec l’ATTR-CM) ont été signalés chez 14 patients. Un seul de ces événements a été considéré comme étant lié à l’administration de nex-z (réaction grave à la perfusion). Des mesures en série des taux sériques de TTR après l’administration du nex-z ont confirmé la durabilité et la cohérence de la réduction de TTR chez tous les patients, les taux de TTR restant faibles et pratiquement inchangés pen- dant 24 mois. Les réductions importantes et soutenues des taux sériques de TTR semblent s’accompagner chez la plupart des patients d’une stabilisation de la maladie à 12 mois sur la base de mul- tiples marqueurs de progression de la maladie. Il n’y a pas eu d’utilisation concomitante d’autres thérapies d’ATTR-CM au cours de cette période. Les données antérieures sur les agents abaissant les taux de TTR qui nécessitent une administration répétée ont montré qu’une réduction à long terme des taux sé- riques de TTR est sûre et se traduit par des avantages cliniques significatifs par rapport au placebo. Après l’administration de nex-z, les taux de TTR ont été réduits à J28 ( − 89 %) et à M12 ( − 90 %). Une thérapie de réduction de TTR ciblant l’ARN a montré des réductions moyennes de TTR d’environ 80 % après 6 mois de traitement. Il n’a pas été confirmé si des ré- ductions plus intensives et soutenues des taux sériques de TTR conduiraient à des bénéfices cliniques plus importants chez les patients atteints d’ATTR-CM. Il est démontré qu’en absence de traitement, les patients at- teints d’ATTR-CM ont une progression de leur maladie, comme le témoigne l’aggravation des taux de NT-proBNP et de troponine Tc, l’intensification des diurétiques oraux et la réduction de la distance de marche de 6 minutes, ces change- ments étaient constatés dans les 12 mois suivant le diagnostic ou l’évaluation post-initiale. Même parmi les patients qui re- çoivent un traitement, il existe toujours un risque résiduel de progression de la maladie et d’événements cardiovasculaires. Dans les analyses post-hoc, les auteurs ont démontré une pro- gression limitée de la maladie au cours de la période initiale de 12 mois après l’administration de nex-z, comme le montre la stabilité apparente des biomarqueurs cardiaques et la distance de marche de 6 minutes, deux mesures qui se sont avérées être associées à un mauvais pronostic chez les patients atteints d’ATTR-CM. Des preuves similaires ont été observées avec les données d’imagerie du remodelage structurel cardiaque à 12 mois, ainsi que dans la capacité fonctionnelle telle que mesurée par des tests d’effort cardio-pulmonaire, qui est connue pour s’aggraver au fil du temps. Bien que les patients atteints d’une maladie moins sévère semblaient avoir une maladie plus stable au cours des 12 mois, des changements dans les marqueurs compatibles avec la stabilité ont été observés chez certains patients atteints d’une maladie plus avancée. De plus, la sup- pression de TTR était similaire chez tous les patients, quelle que soit la gravité de la maladie. Les réactions liées à la perfu- sion, événement indésirable lié au traitement le plus fréquent, étaient essentiellement mineures et spontanément résolutives et n’ont pas conduit à l’arrêt définitif de la perfusion chez aucun patient ; une interruption temporaire de la dose s’est produite
L’amylose à transthyrétine avec cardiomyopathie (ATTR-CM) est une maladie évolutive, souvent mortelle. Le nexiguran ziclumeran (nex-z) est un traitement expérimental basé sur la CRISPR-Cas9 (répétitions palindromiques groupées et régu- lièrement espacées-endonuclease Cas 9) ciblant le gène codant la transthyrétine (TTR). MÉTHODES Dans cet essai ouvert de phase 1, les auteurs ont administré une seule perfusion intraveineuse du nex-z à des patients at- teints d’ATTR-CM. Le critère de jugement principal était l’ef- fet du nex-z sur la sécurité et la pharmacodynamie, y compris le taux sérique de TTR. Les critères de jugement secondaires comprenaient les variations du taux de peptide natriurétique (NT-proBNP), les taux de troponine Tc ultrasensible, la dis- tance de marche de 6 minutes et la classe fonctionnelle de la New York Heart Associatio n (NYHA). RÉSULTATS Au total, 36 patients ont reçu du nex-z et ont été suivi pendant au moins 12 mois. Parmi ces patients, 50 % étaient en classe III de la NYHA et 31 % présentaient une variante ATTR-CM. Le pourcentage moyen de variation du taux sérique de TTR était de − 89 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, − 92 à − 87) à 28 jours et de − 90 % (IC à 95 %, − 93 à − 87) à 12 mois (M12). Des événements indésirables ont été signalés chez 34 patients. Cinq (5) ont présenté des réactions transitoires liées à la perfusion et deux (2) ont présenté des élévations transitoires des enzymes hépatiques qui ont été considérées comme étant liées au trai- tement. Des événements indésirables graves, dont la plupart étaient compatibles avec l’ATTR-CM, ont été signalés chez 14 patients. La variation du facteur moyen géométrique entre la ligne de base et le 12 ème mois était de 1,02 (IC à 95 %, 0,88 à 1,17) pour le taux de NT-proBNP et de 0,95 (IC à 95 %, 0,89 à 1,01) pour le taux de troponine Tc ultra-sensible. La varia- tion médiane à M12 de la distance de marche de 6 minutes était de 5 m (écart interquartile, − 33 à 49). Au total, 92 % des patients ont connu une amélioration ou une stabilisation dans leur classe NYHA. CONCLUSION Dans cette étude de phase 1 portant sur des patients atteints d’ATTR-CM, le traitement par une dose unique de nex-z a été associé à des réactions transitoires liées à la perfusion intravei- neuse et à des baisses constantes, rapides et durables des taux sériques de TTR. DISCUSSION L’administration d’une dose unique de nex-z à 36 patients at- teints d’amylose à transthyrétine avec cardiomyopathie (AT- TR-CM) a entraîné une réduction importante des taux sé- riques de TTR. Des événements indésirables ont été signalés chez 34 patients. Les événements imputables au traitement étaient des réactions secondaires à la perfusion intraveineuse (chez 5 patients) et des élévations transitoires de transaminases
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