Atlas de diagnóstico diferencial Glomerulopatía C3
COORDINACIÓN CIENTÍFICA Dr. Manuel Praga Terente Dr. Francisco Javier Díaz Crespo
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©2025 Ediciones Mayo, S.A.U. Aribau, 185-187, 2.ª planta
08021 Barcelona Tel. 93 209 02 55 Méndez Álvaro, 20 28045 Madrid Tel. 91 411 58 00
ISBN: 978-84-9905-354-7
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Presentación
La glomerulopatía C3 (GC3) en una enfermedad ultrarrara que ha concitado un gran interés en la comunidad nefrológica, al tratarse de una entidad directamente causada por trastornos en la vía alterna del complemento . Los grandes avances de los últimos años en el conocimiento del sistema del complemento, su implicación en muy diversas enfermedades renales y extrarre- nales y, particularmente, la disponibilidad de fármacos anticomplemento de probada eficacia, han intensificado este interés. Sin embargo, la GC3 es una entidad de muy reciente caracterización, datando las primeras des- cripciones de la primera década de este siglo. Este tipo de pacientes habían recibido previamente otras denominaciones (glomerulonefritis membranoproliferativa tipos II o III, glomerulonefritis hipocomplementémica, etc.), hasta que se establecieron unos criterios diagnósticos precisos y una subclasificación (glomerulonefritis C3/enfermedad por depósitos densos) sobre los que hoy en día existe un amplio consenso. El pronóstico de las enfermedades renales guarda una estrecha relación con la rapidez de su diagnóstico y la instauración sin retraso del tratamiento apropiado . Estos principios son apli- cables a la GC3. La rareza de la enfermedad y su reciente caracterización explican que puedan persistir dudas o aspectos diagnósticos escasamente difundidos. Son varios los datos clínicos y analíticos que deben hacer sospechar en un determinado paciente de la existencia de una GC3, pero el diagnóstico definitivo se establece mediante una biopsia renal. Por otra parte, existen diversas entidades glomerulares en las que el sistema del complemento juega un papel colabo- rador muy importante, que tienen una presentación clínica superponible en muchos aspectos a la GC3, o que en la biopsia renal muestran patrones histológicos o depósitos de complemento que plantean el diagnóstico diferencial con la GC3. Por todo ello, consideramos extraordinariamente oportuna la aparición de este ATLAS DE DIAG- NÓSTICO DIFERENCIAL DE LA GLOMERULOPATÍA C3 , que permite revisar rápidamente las principales características clínicas e histológicas de esta entidad y de otras glomerulopatías con las que pueden plantear dudas diagnósticas . El ATLAS está estructurado en forma de fichas independientes , tanto para la GC3 como para otras entidades con las que pueden surgir dudas diagnósticas en relación con la GC3. Cada ficha con- tiene una breve descripción de la enfermedad , las presentaciones clínicas más frecuentes , los puntos clave para el diagnóstico diferencial clínico e histológico (enfocados sobre todo en relación con la GC3), una serie de imágenes con las lesiones histológicas características de cada entidad y una bibliografía seleccionada. Esperamos que este ATLAS sea de utilidad para nefrólogos y patólogos, y que cumpla su objetivo principal de facilitar un diagnóstico diferencial rápido y preciso de la GC3. Dr. Manuel Praga Terente Servicio de Nefrología. Universidad Complutense de Madrid. Madrid Dr. Francisco Javier Díaz Crespo Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Índice de autores
Coordinadores científicos Dr. Francisco Javier Díaz Crespo Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Dr. Manuel Praga Terente Servicio de Nefrología. Universidad Complutense de Madrid. Madrid Autores Dra. Marina Alonso Riaño Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Virginia Cabello Chaves Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla Dr. Pablo Javier Cannata Ortiz Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid Dr. Fernando Caravaca Fontán Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Gema Fernández-Juárez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Dr. Xavier Fulladosa Oliveras Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona Dra. Eugenia García Fernández S ervicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dra. Adriana García Herrera Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic. Barcelona Dr. Luis F. Quintana Porras Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona Dra. Liria Terrádez Mas Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia
Índice
Patologías incluidas en el diagnóstico diferencial de la glomerulopatía C3
1 Glomerulopatía C3
7 Sjögren, nefropatía full house no lúpica y enfermedad mixta del tejido conectivo Dra. Adriana García Herrera Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic. Barcelona Dr. Luis F. Quintana Porras Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona 8 Glomerulonefritis aguda postinfecciosa (postestreptocócica) Dra. Liria Terrádez Mas Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia Dr. Xavier Fulladosa Oliveras Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona 9 Glomerulonefritis asociada a otros procesos infecciosos Dra. Liria Terrádez Mas Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia Dr. Xavier Fulladosa Oliveras Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona 10 Glomerulonefritis con depósitos organizados y depósito de complemento Dr. Pablo Javier Cannata Ortiz Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid Dra. Virginia Cabello Chaves Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla 11 Glomeruloesclerosis focal y segmentaria Dr. Pablo Javier Cannata Ortiz Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid Dra. Virginia Cabello Chaves Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla 12 Nefropatía membranosa Dra. Eugenia García Fernández Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dra. Gema Fernández-Juárez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid 13 Glomerulonefritis con patrón extracapilar Dra. Eugenia García Fernández Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dra. Gema Fernández-Juárez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Dr. Francisco Javier Díaz Crespo Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Dr. Manuel Praga Terente Servicio de Nefrología. Universidad Complutense de Madrid. Madrid Dr. Francisco Javier Díaz Crespo Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Dr. Manuel Praga Terente Servicio de Nefrología. Universidad Complutense de Madrid. Madrid membranoproliferativa mediada por inmunocomplejos Dra. Marina Alonso Riaño Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Fernando Caravaca Fontán Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid membranoproliferativa con inmunofluorescencia negativa Dra. Marina Alonso Riaño Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Fernando Caravaca Fontán Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid con depósitos de inmunoglobulina monotípica Dra. Marina Alonso Riaño Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Fernando Caravaca Fontán Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
2 Nefropatía IgA
3 Glomerulonefritis
4 Glomerulonefritis
5 Glomerulonefritis asociada a procesos hematológicos
6 Nefritis lúpica
Dra. Adriana García Herrera Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic. Barcelona Dr. Luis F. Quintana Porras Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona
Estudios a realizar en pacientes diagnosticados de glomerulopatía C3 por biopsia renal Realiza tus consultas al panel multidisciplinar de la Comunidad Virtual en glomerulopatías Características clave de las patologías incluidas en el diagnóstico diferencial de la glomerulopatía C3
Patologías incluidas en el diagnóstico diferencial de la glomerulopatía C3
1 Glomerulopatía C3
Dr. Francisco Javier Díaz / Dr. Manuel Praga
Descripción de la patología Enfermedad ultrarrara , causada por hiperactividad de la vía alterna (VA) del complemento que origina un depósito de C3 y otros produc- tos de degradación del complemento en los capilares glomerulares 1,2 . La desregulación de la VA es causada por mutaciones en genes que codifican proteínas y/o reguladores de la VA (C3, factores H, I, B ) en aproximadamente un 25% de casos o por autoanticuerpos (Ac) contra reguladores de la VA (Ac anti-factor H, Ac estabilizadores de las con- vertasas C3 o C5). El Ac más frecuentemente detectado (40-80% de- pendiendo del subtipo de GC3) es el factor nefrítico C3 (C3Nef), que estabiliza la convertasa C3 induciendo una hiperactividad constante de la VA 1,2 . En algunos casos no se encuentran anomalías genéticas ni Ac que expliquen la enfermedad. En pacientes adultos (>40-50 años) y ancianos la causa principal son gammapatías monoclonales (GM) que inducen una desregulación si- milar de la VA 2 . El diagnóstico se basa en la presencia de intensos depósitos de C3 en la inmunofluorescencia directa (IFD), exclusivos o predominantes 3 ( Imgs. 1, 2 y 3 ). La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) es el patrón histológico más frecuente ( Imgs. 4 y 5 ), pero pueden obser- varse otros (mesangioproliferativo, extracapilar, glomeruloesclerosis segmentaria y focal o proliferativo endocapilar) ( Img. 6 ). Se han esta- blecido índices pronósticos basados en las características histológicas para valorar la actividad y la cronicidad de la enfermedad ( C3 glomer- ulopathy histopathology index ) 4 . Existen dos subtipos de GC3 , según los hallazgos de la microscopía electrónica (ME) 1,2 : • Enfermedad por depósitos densos (EDD): depósitos amorfos difusos y marcadamente electrodensos dentro de la membrana basal glo- merular ( Img. 7 ). • Glomerulonefritis C3 (GNC3): depósitos subendoteliales, me sangiales y ocasionalmente subepiteliales ( Img. 8 ). Presentaciones clínicas más frecuentes Se diagnostica sobre todo en niños y adolescentes. Las presentacio- nes clínicas son muy variables , predominando la proteinuria no ne- frótica con microhematuria y función renal conservada , y el síndro- me nefrótico completo . La hipocomplementemia C3 persistente se observa en el 50-65 % de los casos y tiene un enorme valor diagnóstico 1,2 . Presentaciones más infrecuentes: formas rápidamente progresivas (asociadas a proliferación extracapilar) y nefritis agudas postinfecciosas (hipertensión, hematuria, hipocomplementemia C3 manifiesta) 1 . Muy raramente, la presentación es similar a la de un síndrome hemolítico-uré- mico (deterioro agudo de función renal con anemia hemolítica y mi- croangiopatía trombótica [MAT]), observándose en la biopsia renal le- siones de MAT además de la inmunofluorescencia de C3 5 . En pacientes con un diagnóstico inicial de GNMP por inmunocomple- jos (GNMP-IC) (depósito de inmunoglobulinas [Ig] y C3 en la IFD) prima- ria o idiopática (no asociada con ninguna causa demostrable), se ha descrito la transformación en una GNC3 en una segunda biopsia . Aun- que no demostrado, se considera que son casos de GNC3 con depósitos transitorios de Ig en el seno de procesos infecciosos intercurrentes 6 . Como manifestaciones extrarrenales pueden encontrarse drusas retinianas y lipodistrofia parcial adquirida 7,8 .
C3c
Img. 1. IFD para C3c
IgG
Img. 2. IFD para IgG
IgG
Img. 3. IFD para IgG
Img. 4. H&E. Glomérulo con hipercelularidad endocapilar ( ) y proliferación mesangial ( * )
MENÚ
Puntos clave para el diagnóstico diferencial Clínicos • Anomalías renales con hipocomplementemia C3 persistente : en ausencia de lupus, elevada sospecha de GC3. • La hipocomplementemia C3 es frecuente , pero no constante , por lo que su ausencia no debe descartar la enfermedad . • En aquellos pacientes diagnosticados de glomerulonefritis agu- da postinfecciosa (con o sin biopsia renal) en quienes persista la hematuria o la proteinuria más allá de 3-4 meses de evolución y no se observe una normalización en los niveles séricos de C3, se debe sospechar de una GC3 9 . • En pacientes adultos y ancianos (>40-50 años) con diagnóstico de GC3 confirmado por biopsia es obligatorio descartar la exis- tencia de GM . Histológicos • El diagnóstico definitivo está basado en la biopsia renal . • El patrón histológico de GNMP es el más frecuente. • Es fundamental el estudio de IFD basado en la detección de intensos depósitos de la fracción C3c , o de la fracción C3d , mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ). Los depósitos de C3 pueden ser únicos o claramente predominantes ( al me- nos dos órdenes de intensidad superior [escala de 0-3+]) sobre otros inmunorreactantes incluidas Ig y otros factores del com- plemento (C4c y C1q) 2 . • Se deben excluir depósitos en glomérulos esclerosados y en focos de esclerosis segmentaria y necrosis fibrinoide , que pue- den captar Ig y complemento de forma inespecífica. • Descartar depósitos enmascarados con la utilización de IFD en parafina con proteasa (principalmente en pacientes >40 años). • Descartar activación de otras vías del complemento (clásica y de las lectinas) mediante la tinción de IHQ para C4d . La localización de los depósitos en la ME es importante para distinguir la GNC3 y la EDD .
Img. 5. Tinción de plata metenamina
Img. 6. H&E. Glomérulo con proliferación mesangial y endocapilar ( )
Img. 7. MET con enfermedad por depósitos densos
10 µm
Img. 8. MET. Glomerulonefritis C3 con patrón ultraestructural de GNMP tipo I
Nefropatía IgA 2
Dr. Francisco Javier Díaz / Dr. Manuel Praga
Descripción de la patología Es el tipo de glomerulonefritis primaria más frecuente . Muy rara en personas de raza negra, es más frecuente y agresiva en China y países de Extremo Oriente. Causada por la síntesis anormalmente elevada de IgA deficiente- mente galactosilada (Gd-IgA1) contra la que se forman autoanticuer- pos específicos . Los inmunocomplejos resultantes se depositan en el riñón (mesangio) produciendo daño histológico y manifestaciones clí- nicas 10 . Pronóstico variable, dependiendo de la cuantía de la proteinuria, presencia o ausencia de hematuria y gravedad de las lesiones histoló- gicas 11 . El diagnóstico requiere la realización de una biopsia renal, en la que se debe demostrar mediante el estudio de inmunofluorescencia direc- ta (IFD) el depósito mesangial de IgA en mayor o igual intensidad al de otras inmunoglobulinas (Ig) y complemento , aunque es frecuente el depósito de C3 en cualquier intensidad ( Img. 1 ). Los patrones de lesión en la microscopía óptica son heterogéneos , dentro de los que se pueden incluir expansión y/o proliferación mes- angial ( Img. 2 ), proliferación endocapilar y proliferación extracapilar ( Img. 3 ). También pueden observarse lesiones crónicas, representadas por la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, atrofia tubular y/o fi- brosis intersticial. La microscopía electrónica muestra depósitos me- sangiales ( Img. 4 ) y ayuda al diagnóstico diferencial con otras patolo- gías que cursan con depósito de IgA, como lo son la glomerulonefritis postinfecciosa IgA-dominante («jorobas») y la nefropatía lúpica (inclu- siones túbulo-reticulares), entre otras 12 . Todos estos hallazgos están englobados en la clasificación de Oxford (puntuación MEST-C), permi- tiendo establecer un índice pronóstico 13 , unido a la positividad para C4d ( Img. 5 ) que pone de manifiesto la activación de la vía de las lectinas y se ha asociado a peor pronóstico renal 14 . Presentaciones clínicas más frecuentes Más frecuente en adolescentes y adultos jóvenes , pero puede debu- tar a cualquier edad 15 . El espectro de manifestaciones clínicas es amplio , desde hematuria microscópica asintomática hasta formas rápidamente progresivas que conducen a la insuficiencia renal 16 . Presentación clínica más frecuente: alteraciones urinarias (micro- hematuria con proteinuria no nefrótica) acompañadas o no por episo- dios de hematuria macroscópica. Los brotes de hematuria suelen coincidir con infecciones respiratorias altas y son de duración variable (2-7 días), y son más frecuentes en fases tempranas de la enfermedad 16 . En ocasiones cursan con fracaso renal agudo causado por cilindros hemáticos intratubulares con necrosis tubular aguda 17 . Presentaciones más infrecuentes: formas crescénticas (>50% de los glomérulos con semilunas); hipertensión arterial maligna con mi- croangiopatía trombótica en la biopsia; síndrome nefrótico completo con respuesta al tratamiento (corticoides) similar a las lesiones mí- nimas 16 .
lgA
C3
Img. 1. IFD intensa para IgA (3+) y C3 (3+)
Img. 2. H&E. Glomérulo con proliferación mesangial (>3 células/área mesangial) ( )
MENÚ
Puntos clave para el diagnóstico diferencial 11,12,15,16 Clínicos • Brotes de hematuria macroscópica coincidentes con infeccio- nes respiratorias/amigdalares , sin intervalos de tiempo entre la infección y la hematuria. • Complemento sérico característicamente normal . • El síndrome nefrótico es excepcional . Histológicos • Patrón de lesión más frecuente: expansión y/o proliferación me- sangial, asociando cualquier lesión proliferativa adicional (endo- capilar, extracapilar). • Depósito granular mesangial dominante o codominante de IgA evidenciado por IFD. Otras Ig como IgG e IgM pueden ser obser- vadas en hasta el 50 % de los casos y la tinción de C1q está habitualmente ausente, aunque puede observarse positividad para C4d en alrededor del 30 % de los casos, lo que demuestra la activación de la vía de las lectinas y se asocia a peor pronós- tico renal.
Img. 3. H&E. Glomérulo con proliferación endocapilar global
10 µm
Img. 4. MET. Glomérulo con abundantes depósitos electrodensos mesangiales ( )
C4d
Img. 5. Tinción de inmunoperoxidasa para C4d
3 Glomerulonefritis
membranoproliferativa mediada por inmunocomplejos
Dra. Marina Alonso / Dr. Fernando Caravaca
Descripción de la patología La glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmuno- complejos (GNMP-IC) no es una enfermedad renal per se, sino que representa un patrón histológico de daño renal como resultado de diversas etiologías 18 . Este patrón debe motivar la búsqueda de una causa subyacente, aunque en un porcentaje variable de casos no se logra determinarla con exactitud, estableciéndose el término de GNMP-IC primaria . Las principales etiologías incluyen enfermedades autoinmunes sistémicas (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren...), infecciones (hepatitis B, C, fúngicas o parasitarias), crio- globulinemia y paraproteinemias 19 . Se ha descrito que en algunas for- mas de GNMP-IC primaria la desregulación del complemento podría jugar un papel fundamental y, por tanto, podrían considerarse en el mismo espectro patogénico que la glomerulopatía C3 (GC3) 20 . Histológicamente, presenta un patrón caracterizado por hipercelu- laridad endocapilar y mesangial, y engrosamiento de las paredes capilares que puede acompañarse de dobles contornos en la plata ( Imgs. 1 y 2 ) 21 . La inmunofluorescencia directa (IFD) muestra depósitos mesangiales y parietales de inmunoglobulinas (Ig) policlonales, acompañados de complemento, con igual o mayor intensidad de tinción de Ig frente a C3 ( Imgs. 3 y 4 ). Los depósitos parietales suelen ser de aspecto pseu- dolineal grosero; si se asocian depósitos subepiteliales puede verse un patrón más granular 22 . Mediante microscopía electrónica (ME), los depósitos son electro- densos no estructurados de localización subendotelial (antigua GNMP tipo I) ( Img. 5 ), o van acompañados por depósitos subepiteliales o intramembranosos (antigua GNMP tipo III). La imagen ultraestructural es inespecífica, aunque algunas lesiones en IFD (depósitos vasculares o tubulares) o ME (inclusiones túbulo-reticulares en las células endote- liales, depósitos «en huella dactilar») pueden orientar hacia la etiología en algunos casos ( Img. 6 ) 21 . Presentaciones clínicas más frecuentes Puede diagnosticarse tanto en niños como en adultos . La presenta- ción clínica es similar a la descrita en la GC3 , predominando pro- teinuria no nefrótica con microhematuria y función renal conservada, o síndrome nefrótico completo 23,24 . Un 50 % de los casos de GNMP-IC primaria pueden presentar hipo- complementemia C3 , y se ha descrito la misma prevalencia de varian- tes patogénicas en genes del complemento o anticuerpos C3Nef 25 . Las manifestaciones clínicas también dependerán de la etiología subyacente, apareciendo signos de infección en casos con infecciones asociadas, o manifestaciones de las enfermedades autoinmunes sis- témicas responsables. Se ha descrito la transformación de GNMP-IC inicial en una GC3 en una biopsia renal posterior . Aunque no está plenamente demos- trado, se postula que estos casos son en realidad GC3 con depósitos transitorios de inmunoglobulinas en el seno de procesos infecciosos intercurrentes 26 .
90 µm
Img. 1. H&E que muestra patrón de GNMP
20 µm
Img. 2. Tinción de plata metenamina
lgG
Img. 3. IFD para IgG
MENÚ
C3
Puntos clave para el diagnóstico diferencial Clínicos • La presentación clínica es similar a la de la GC3 . • Es preciso buscar una posible etiología subyacente , incluyendo serologías virales, estudio de autoinmunidad del complemento (incluyendo ANA, anti-DNA), espectro electroforético, inmunofi- jación y cadenas ligeras libres en suero. De esta manera podría- mos descartar una posible etiología autoinmune sistémica (p. ej., lupus) o una gammapatía monoclonal. • A diferencia de la GNMP-IC secundaria, la frecuencia de C4 sérico bajo (activación de vía clásica) es muy baja en la GNMP-IC primaria (<3 %). • Hasta la fecha, no hay indicios de que la respuesta al tratamien- to disponible sea diferente en la GNMP-IC y la GC3. Histológicos • El patrón histológico más frecuente es el de glomerulonefritis membranoproliferativa . • El depósito de Ig , evidenciado por IFD, suele tener la misma intensidad y distribución que el depósito de complemento ; la diferencia entre ambos debe ser de menos de 2+ de intensidad . • Las Ig que más frecuentemente se depositan son IgG e IgM . • El depósito de complemento mayoritario suele ser C3 , aunque pueden verse otros factores (C4, C1q). • Ambas cadenas ligeras kappa y lambda deben ser positivas .
Img. 4. IFD para C3
5 µm
Img. 5. MET que muestra un asa capilar con depósitos subendoteliales electrodensos y duplicación de la membrana basal
2 µm
Img. 6. MET que muestra depósitos electrodensos no estructurados subendoteliales y presencia de una inclusión túbulo-reticular en una célula endotelial
Glomerulonefritis membranoproliferativa con inmunofluorescencia negativa 4
Dra. Marina Alonso / Dr. Fernando Caravaca
Descripción de la patología Son casos con patrón de glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) en los que la inmunofluorescencia directa (IFD) en congela- ción, y en parafina con digestión con proteasa, no muestra depósitos 27 , aunque puede verse tinción inespecífica para IgM ± C3. Esto ocurre en la microangiopatía trombótica (MAT) y en la glomerulopatía del trasplante (GT) ( Img. 1 ). En la MAT también pueden verse mesangiolisis, glomérulos «sin san- gre» o congestivos, trombos, edema endotelial e hiperplasia intimal «en capas de cebolla» ( Imgs. 2 y 3 ) 28 . El fibrinógeno es positivo en los trombos, al igual que CD61 en inmunohistoquímica (IHQ) ( Img. 4 ). La GT puede deberse, entre otras causas, a rechazo crónico media- do por anticuerpos (RCMAC) 29 . Las lesiones glomerulares previamente descritas pueden acompañarse de pericapilaritis, positividad para C4d en los capilares peritubulares (CP) o arteriopatía del injerto. Es nece- sario excluir una MAT y cumplir los criterios de Banff para el diagnós- tico de RCMAC 30 . La microscopía electrónica (ME) de la MAT y la GT es superponible , y ambas muestran lesiones básicas similares, consistentes en hincha- zón endotelial, pérdida de fenestraciones, expansión subendotelial parcialmente electrolúcida o duplicación de la membrana basal glo- merular (MBG) 31 . No se observan depósitos electrodensos. En la MAT pueden verse depósito de fibrina en el espacio subendotelial y luces capilares. En la GT secundaria a RCMAC puede verse laminación de la membrana basal de los CP 30,32 . Presentaciones clínicas más frecuentes El diagnóstico es más frecuente en pacientes adultos . En las formas asociadas a MAT crónica , el curso clínico es más larvado, desarrollan- do enfermedad renal progresiva (ascenso progresivo de productos nitrogenados), con episodios de agudización en el seno de brotes de actividad 20 . Con frecuencia el diagnóstico es tardío –bien por menor expresividad clínica o por un diagnóstico tardío–, pudiendo apreciarse signos histológicos de daño irreversible y ausencia de recuperación completa de la función renal . La presencia de hiper- tensión arterial (HTA) es un fenómeno frecuente, pudiendo cumplir criterios de hipertensión maligna, principalmente en brotes agudos de MAT 33 . La GT , aunque más que una entidad particular representa una lesión morfológica, puede tener una presentación clínica variable en pa- cientes trasplantados renales 34 . Puede haber formas silentes, detec- tadas solo mediante biopsias de protocolo, y formas más floridas, incluyendo proteinuria progresiva (que puede alcanzar síndrome nefrótico), HTA y deterioro paulatino de la función del injerto.
20 µm
Img. 1. H&E. Glomérulo en un caso de RCMAC
Img. 2. H&E. Glomérulo en un caso de MAT
20 µm
Img. 3. Tinción de plata metenamina
CD61
80 µm
Img. 4. IHQ para CD61
MENÚ
IgM
Puntos clave para el diagnóstico diferencial Clínicos • La presentación clínica suele ser más larvada , tanto en riñones nativos como en pacientes trasplantados renales. • Puede haber deterioro paulatino de la función renal asociando HTA y grados variables de proteinuria según el momento del diagnóstico. • La retinopatía hipertensiva puede ser un hallazgo oftalmológico frecuente en formas asociadas a MAT. Histológicos • La IFD es negativa , tanto en congelación como en parafina con digestión con proteasa. Puede verse tinción inespecífica de IgM ± C3 ( Img. 5 ). • En la MAT puede verse positividad con CD61 en IHQ o fibrinóge- no en IFD . • En pacientes trasplantados puede ser una manifestación de RC- MAC ; en la forma activa C4d puede ser positiva en los CP. Es necesario excluir una MAT. • La ME no muestra depósitos electrodensos , aunque puede ver- se fibrina intraluminal o subendotelial en la MAT, y laminación de la membrana basal de los CP en el RCMAC ( Imgs. 6 y 7 ).
Img. 5. IFD para IgM
5 µm
Img. 6. MET. Tanto la MAT como la GT comparten lesiones glomerulares ultraestructurales
5 µm
Img. 7. MET. En las lesiones más evolucionadas de MAT y GT aparecen imágenes de duplicación de la lámina densa
inmunoglobulina monotípica 5
Glomerulonefritis asociada a procesos hematológicos con depósitos de
Dra. Marina Alonso / Dr. Fernando Caravaca
Descripción de la patología Se enmarca en el espectro de gammapatías monoclonales de signi- ficado renal (GMSR) 35 . La glomerulonefritis asociada a inmunoglobuli- na monotípica (GNIGM) puede mostrar un patrón variable de glomeru- lonefritis membranoproliferativa (GNMP), proliferativa endocapilar o nefropatía membranosa 35 ( Img. 1 ). Para diferenciarla de las formas clásicas mediadas por inmunocom- plejos o complemento, es necesario demostrar depósito de inmuno- globulina monotípica (IGM) . En inmunofluorescencia directa (IFD) en congelación se observa depósito de IGM con restricción de cadena ligera (generalmente κ ) y pesada (generalmente IgG3) , asociado a depósito de complemento 35 ( Imgs. 2, 3, 4 y 5 ). Sin embargo, hay ca- sos con depósitos enmascarados, en los que la IFD puede mostrar únicamente depósito de complemento o ser negativa. Por ello, ante estos casos, si la sospecha es alta (pacientes con gammapatía mono- clonal subyacente, edad >40 años), se debe realizar IFD en parafina con digestión con proteasa, o estudio de inmunohistoquímica (IHQ) 36 , para descartar dichos depósitos enmascarados. La microscopía electrónica (ME) es altamente recomendable en pacientes con GMSR 37 . Muestra depósitos electrodensos no estruc- turados subendoteliales, subepiteliales y/o mesangiales indistingui- bles del depósito clásico de inmunocomplejos 35 ( Img. 6 ). La presencia de estos puede alertar sobre falsos negativos de IFD en congelación. Presentaciones clínicas más frecuentes Es una patología más frecuente en adultos >40 años . La pre– sentación clínica no es específica , apareciendo un leve deterioro paulatino de la función renal y sobre todo alteraciones urinarias, in- cluyendo proteinuria y microhematuria 19 . La presentación puede ser en forma de síndrome nefrótico completo. El mieloma múltiple aso- ciado u otras manifestaciones extrarrenales son excepcionales 38 . En ocasiones el diagnóstico se ha reportado en el seno de un proceso infeccioso de modo incidental 38 . De forma característica, el 70-80 % no tendrá una proteína monoclonal circulante detectable en el mo- mento del diagnóstico , por lo que su diagnóstico se basará princi- palmente en la biopsia renal 35 . También puede diagnosticarse en pacientes trasplantados, bien sea de novo o como recurrencia de la enfermedad de base en el injerto renal 39 .
20 µm
Img. 1. PAS que muestra un glomérulo con patrón de GNMP
IgG
Img. 2. IFD en congelación con IgG
C3
Img. 3. IFD en congelación con C3
MENÚ
Puntos clave para el diagnóstico diferencial Clínicos • Más frecuente en adultos >40 años . • La presentación clínica es inespecífica , incluyendo deterioro de la función renal, proteinuria en rango nefrótico y microhema- turia. Rara vez muestra un curso rápidamente progresivo. No hay manifestaciones extrarrenales . • No es frecuente la coexistencia de hipocomplementemia C3 . • Hasta en un 70-80 % de los casos no se detecta gammapatía monoclonal circulante , siendo este un hallazgo de causa des- conocida. Histológicos • El patrón histológico es variable : GNMP, proliferativa endocapi- lar o nefropatía membranosa 35 . • El estudio de IFD en congelación muestra depósito de IGM con restricción de cadenas pesadas y ligeras (generalmente IgG3 κ ) y depósito de complemento . • Si la IFD en congelación muestra únicamente depósito de com- plemento, o es negativa, y la sospecha es alta (pacientes >40 años, sospecha de GMSR), deben excluirse depósitos enmas- carados mediante IFD en parafina con digestión con proteasa, o IHQ 36,37 . • La ME muestra depósitos electrodensos no estructurados su- bendoteliales, subepiteliales y/o mesangiales .
Lambda
Img. 4. IFD en congelación con lambda
Kappa
Img. 5. IFD en congelación con kappa
2 µm
Img. 6. MET que muestra un asa capilar con depósitos electrodensos no estructurados subendoteliales
Nefritis lúpica 6
Dra. Adriana García / Dr. Luis F. Quintana
Descripción de la patología La nefritis lúpica (NL) corresponde a la afectación renal , producida por depósito de inmunocomplejos , en pacientes con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) 40-42 . Hasta un 60 % de los pacien- tes con LES desarrollan NL. Clínicamente se sospecha por la aparición de hematuria, proteinu- ria y/o una disminución sostenida e inexplicable de la función renal , aunque la NL puede ocurrir en pacientes con mínima proteinuria y sin hematuria 43 . El diagnóstico es histológico y se reconocen 6 cla- ses de NL , relacionadas con la localización de los depósitos inmunes y los patrones morfológicos de lesión asociados. Adicionalmente, el análisis semicuantitativo de las lesiones activas y crónicas de la biop- sia tiene valor pronóstico 44 . Se recomienda incluir la descripción de las lesiones vasculares e intersticiales 45 . La NL no es la única causa de afectación renal en pacientes con LES. La biopsia puede mostrar lesiones como la podocitopatía lúpica o la microangiopatía trombótica, entre otras patologías 43 . Presentaciones clínicas más frecuentes En una proporción muy significativa de pacientes, la NL es asinto- mática y se detecta únicamente mediante datos analíticos. Se debe prestar atención a la aparición de edema y/o hipertensión de novo en pacientes con LES . La biopsia se recomienda en pacientes con LES y proteinuria >0,5 g/24 h (o UPCR >0,5 g/g). La presencia de hematuria de origen glo- merular o cilindros hemáticos y/o deterioro inexplicable de la función renal también son indicación 41 . Los pacientes sin proteinuria pero con sedimento urinario activo y/o deterioro de la función renal requieren un estudio cuidadoso para des- cartar etiologías distintas al LES antes de realizar una biopsia renal 41 . La incidencia de NL es mayor en pacientes con manifestaciones de lupus extrarrenal, inicio temprano de LES y marcadores serológicos persistentes de actividad inmunológica (hipocomplementemia, posi- tividad anti-dsDNA), y en población no caucásica 41 .
Img. 1. PAS. Lesiones proliferativas en NL
Img. 2. H&E. Lesiones proliferativas en NL
Img. 3. Tinción tricrómica de Masson. Lesiones proliferativas en NL
MENÚ
Puntos clave para el diagnóstico diferencial Clínicos • Las personas afectas de NL suelen estar asintomáticas desde el punto de vista renal , pero es frecuente la sintomatología extra- rrenal, especialmente articular y cutánea. • Presentación más frecuente: paciente con LES, proteinuria ais- lada, o perfil nefrítico con hipocomplementemia C3-C4 y po- sitividad para anticuerpos anti-dsDNA . Histológicos • Patrón óptico variado , siendo la GN proliferativa el más frecuen- te ( Imgs. 1, 2, 3 y 4 ). • Inmunofluorescencia (IF) de patrón full house (al menos trazas de C3, C1q, IgA, IgG e IgM) ( Img. 5 ). • Presencia de depósitos inmunes extraglomerulares (membranas basales tubulares o vasos) ( Img. 6 ). • Depósitos de C1q ≥2+ . • Inclusiones tubulorreticulares endoteliales (estudio ultraestruc- tural). • Evidencia de depósitos mesangiales, subendoteliales y subepi- teliales combinados (estudio ultraestructural) ( Img. 7 ).
Img. 4. Tinción de plata metenamina. Lesiones proliferativas en NL
C1q
C3
lgA
lgG
Img. 5. IFD (tejido congelado). Patrón full house
C1q
Img. 6. IFD (tejido congelado). Depósitos de C1q (3+)
5 µm
Img. 7. MET. Depósitos intramembranosos ( ), subepiteliales ( ) y doble contorno ( * )
7 Sjögren, nefropatía full house no lúpica y enfermedad mixta del tejido conectivo
Dra. Adriana García / Dr. Luis F. Quintana
Sjögren Descripción de la patología
El síndrome de Sjögren primario (PSS) es un trastorno autoinmune crónico caracterizado por una infiltración linfocítica de las glándulas salivales y lagrimales, que causa sequedad característica en ojos y boca (SICCA). Los pacientes pueden tener enfermedad extraglandu- lar 46 . Un 5% puede tener afectación renal, que representa un desafío diag- nóstico ya que los síntomas a menudo son insidiosos y pueden prece- der a los de SICCA. La nefritis tubulointersticial es el patrón histológi- co más común . La afectación glomerular es infrecuente y típicamente se trata de una glomerulonefritis (GN) mediada por inmunocomple- jos 46,47 . Presentaciones clínicas más frecuentes Puede presentarse como insuficiencia renal aguda (IRA), GN rápida- mente progresiva, enfermedad renal crónica (ERC) o síndrome ne- frótico . Además, puede cursar con consumo de C3 y crioglobulinas positivas en suero . El patrón histológico glomerular más frecuente es el de GN mem- branoproliferativa (GNMP) ( Imgs. 1 y 2 ) con depósito de inmuno- globulinas y complemento ( Imgs. 3, 4 y 5 ). Se han descrito otras GN que se solapan con el PSS pero no son características de la enfermedad 48 . Nefropatía full house no lúpica (nefritis similar al lupus, nefritis lúpica limitada al riñón) Descripción de la patología Se trata de un grupo de pacientes que en la biopsia renal presentan un patrón de inmunofluorescencia full house ( Img. 6 ), sin caracterís- ticas clínicas o analíticas de lupus sistémico eritematoso (LES). Recien- temente se han descrito 3 categorías patogénicas : un subgrupo idiopá- tico; un subgrupo secundario (relacionado con infecciones, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o la enferme- dad mixta del tejido conectivo y medicamentos como los anti-TNF o los inhibidores del check point ), y un subgrupo minoritario de pacien- tes que evoluciona a LES durante el seguimiento 49 . Presentaciones clínicas más frecuentes La forma de presentación es variable , pero predomina la presencia de proteinuria aislada que puede llegar al rango nefrótico y enferme- dad renal crónica incipiente . Aproximadamente en la mitad de los pacientes se identifica un agente causal, principalmente infeccioso (41 %). Los casos con secundarismo identificado no suelen presentar recurrencia, pero debutan con una peor función renal al inicio en comparación con la enfermedad idiopática. El patrón histológico de lesión es variable , siendo la GN proliferativa difusa el más frecuentemente descrito ( Img. 7 ) 49 .
Img. 1. Tinción de plata metenamina. GN crioglobulinémica en paciente con PSS
Img. 2. PAS. GN crioglobulinémica en paciente con PSS
lgM
C3
Img. 3. IFD (tejido congelado). GN crioglobulinémica en paciente con PSS
5 µm
Img. 4. MET. GN crioglobulinémica en paciente con PSS
MENÚ
Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) Descripción de la patología Es una enfermedad inflamatoria sistémica rara, más común en mujeres, en la que se pueden solapar características de LES, polimiositis, es- clerodermia y artritis reumatoide en pacientes con anticuerpos dirigi- dos a la partícula de ribonucleoproteína U1 (U1RNP). Algunos factores ambientales (infecciones, medicamentos, toxinas, radiación ultravioleta y productos químicos) se han asociado con la enfermedad. Los síntomas clásicos son el fenómeno de Raynaud, miositis, poliartralgias, dedos hinchados en forma de salchicha e hi- pertensión pulmonar 50 . Presentaciones clínicas más frecuentes La afectación renal es poco común y muy heterogénea . Los patrones de lesión histológica descritos incluyen nefropatía membranosa, GN pro- liferativa mesangial ( Img. 8 ), amiloidosis, nefritis intersticial y lesiones sugestivas de crisis renal por esclerodermia . Algunos de los casos de GN proliferativa descritos entrarían en el diagnóstico diferencial de las GNMP por depósito de inmunocomplejos 51 . Puntos clave para el diagnóstico diferencial Clínicos • Sjögren primario: Síndrome seco, puede cursar con crioglobu- linemia e hipocomplementemia C3. • Nefropatía full house : Desencadenantes infecciosos, autoinmu- nes o fármacos en casi la mitad de los pacientes. Ausencia de datos clínicos o serológicos sugestivos de LES. • Enfermedad mixta del tejido conectivo: Solapamiento de carac- terísticas clínicas de LES, polimiositis, esclerodermia o artritis reu- matoide. Positividad de los anticuerpos contra la ribonucleopro- teína U1 (U1RNP). Afectación renal poco frecuente. Histológicos • Sjögren primario: Nefritis tubulointersticial, lesión más frecuente; cuando hay afectación glomerular, patrón de glomerulonefritis membranoproliferativa en la mayoría de los casos. • Nefropatía full house : GN proliferativa difusa con inmunofluores- cencia directa full house , similar a nefritis lúpica. • Enfermedad mixta del tejido conectivo: Patrón histológico muy variable.
500 nm
Img. 5. MET. GN crioglobulinémica en paciente con PSS
C3
C1q
lgA
lgG
lgM
Img. 6. IFD (tejido congelado). Paciente en tratamiento con inhibidor del check-point e IFD con depósitos full-house
Img. 7. H&E. Paciente en tratamiento con inhibidor del check-point e IFD con depósitos full-house
Img. 8. PAS. Paciente con diagnóstico de enfermedad mixta del tejido conectivo
Glomerulonefritis aguda postinfecciosa (postestreptocócica) 8
Dra. Liria Terrádez / Dr. Xavier Fulladosa
Descripción de la patología Glomerulonefritis (GN) aguda , desarrollada después de una infección, habitualmente faringoamigdalar o cutánea, por cepas nefritogénicas de estreptococo β -hemolítico del grupo A ( Streptococcus pyoge- nes ) 52 . Glomerulopatía por depósito de inmunocomplejos con caracterís- tica activación de la vía alterna (VA) del complemento 52 . La clínica renal aparece de forma diferida tras la infección estrep- tocócica , con un tiempo de latencia variable según la localización de la infección y la cepa implicada (1-3 semanas [s] en la infección farin- goamigdalar y 3-6 s en la infección cutánea) 53,54 . El diagnóstico es eminentemente clínico en el niño , reservando la biopsia renal solamente para los casos atípicos o de evolución tórpi- da . En el adulto el diagnóstico es eminentemente histológico en un contexto clínico adecuado. El estudio histológico se caracteriza por la hipercelularidad difusa mesangial y endocapilar (mononucleadas y/o polinucleadas), desta- cando la presencia de neutrófilos intracapilares (patrón exudativo) 55,56 ( Imgs. 1, 2 y 3 ). Son característicos los depósitos electrodensos subepiteliales en «joroba» en la microscopía electrónica (ME) 55,56 ( Img. 4 ). Presentaciones clínicas más frecuentes 53,54,56 Nefropatía de predominio en niños , de presentación como brotes epi- démicos o casos aislados, aunque también puede aparecer en la edad adulta en individuos con comorbilidades. Puede cursar de forma asintomática o subclínica con microhematu- ria, proteinuria y leve hipocomplementemia. La presentación típica es con síndrome nefrítico , con hematuria a menudo macroscópica, junto a signos de retención hidrosalina, insu- ficiencia renal en grado variable e hipertensión arterial, en ocasiones grave. Suele haber proteinuria moderada, en un 5 % con síndrome nefrótico. Las formas rápidamente progresivas son raras (<0,5 %). En los pacientes adultos hay una mayor incidencia de síndrome nefróti- co (20%) y de insuficiencia renal. La hipocomplementemia asociada a una desregulación de la VA con descenso de C3 es habitual (90%). Para el diagnóstico es necesario identificar el antecedente de infec- ción estreptocócica . Se detectan títulos elevados de anticuerpos es- pecíficos contra antígenos estreptocócicos en suero (antiestreptolisi- nas [ASLO] o anti-DNasa B) en >95%. Generalmente el cuadro se resuelve de forma progresiva con tra- tamiento de soporte, con normalización de los valores de C3 a los 2-3 meses (m) y de la microhematuria y la proteinuria a los 3-6 m del episodio.
Img. 1. H&E. Glomérulo con hipercelularidad mesangial y endocapilar
Img. 2. H&E. Detalle de la hipercelularidad
Img. 3. PAS. Glomérulo con hipercelularidad de predominio endocapilar
MENÚ
Puntos clave para el diagnóstico diferencial Clínicos • Infección estreptocócica faringoamigdalar o cutánea previa ( ASLO positivo en suero). • Tiempo de latencia tras la infección. • Síndrome nefrítico con hipocomplementemia (descenso de C3). • Resolución con tratamiento de soporte con desaparición pro- gresiva de la hematuria y la proteinuria, y normalización del complemento tras 2-3 m del inicio. Histológicos • Glomérulos con hipercelularidad difusa predominantemente en- docapilar ( neutrófilos ) e hipercelularidad mesangial ( Imgs. 1, 2 y 3 ). • No dobles contornos. • Intersticio con edema e inflamación, y en los túbulos pueden observarse cilindros hemáticos. • La inmunofluorescencia directa (IFD) muestra un patrón granu- lar que evoluciona de «cielo estrellado» a patrón «en guirnalda» con IgG y C3c (normalmente IgA y C1q negativos), sin restricción de cadenas ligeras (diagnóstico diferencial con GN proliferativa con depósitos de Ig monoclonales) ( Img. 5 ). • En la ME: depósitos electrodensos en «joroba» (subepiteliales sin reacción de la membrana basal). Esta característica permite el diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis membranopro- liferativa ( Img. 4 ).
2 µm
Img. 4. MET. Depósitos subepiteliales en «joroba»
lgG
C3c
Img. 5. IFD. Depósitos granulares dispersos de IgG y C3c
9 Glomerulonefritis asociada a otros procesos infecciosos
Dra. Liria Terrádez / Dr. Xavier Fulladosa
Descripción de la patología Enfermedad glomerular asociada a infección por diversos gérmenes, mediada por depósito de inmunocomplejos (IC) o por infección di- recta de estructuras glomerulares. La infección es sincrónica con el desarrollo de la glomerulonefritis (GN), por lo que el tratamiento específico de la infección es determi- nante. Existen dos entidades con particularidades clínicas e histológicas diferenciales: El patrón morfológico es a menudo indistinguible de la GN pos- testreptocócica (GN proliferativa difusa exudativa). Con menor fre- cuencia puede presentarse con patrón proliferativo mesangial o como GN membranoproliferativa (GNMP). El predominio de IgA en la inmu- nofluorescencia directa (IFD) en este contexto es diagnóstico de GN IgA dominante asociada a infección. El estudio de microscopía elec- trónica (ME) puede mostrar también depósitos subepiteliales en «jo- roba». GN IgA dominante asociada a infección 57,58 Presentaciones clínicas más frecuentes • GN IgA dominante asociada a infección. • GN asociada a endocarditis infecciosa. GN aguda mediada por IC asociada a infección activa habitualmente por Staphylococcus aureus , en cualquier localización, a menudo cu- tánea o en tejidos blandos. Adultos y pacientes de edad avanzada , con comorbilidades asociadas (diabetes, neoplasias, alcoholismo...). Presentación con insuficiencia renal (IR) aguda de grado variable, hema- turia y proteinuria , a menudo de rango nefrótico (51%). Hipocomplemen- temia (30-60 %), habitualmente asociada a alteraciones de la vía alterna, aunque algunos casos también pueden presentar descenso de C4. Un 78% presentan elevación policlonal de IgA 58 . Mal pronósti- co , con progresión de la IR en �30% de los casos a pesar del tratamien- to específico de la infección subyacente. GN asociada a endocarditis infecciosa 54,59 Presentaciones clínicas más frecuentes GN aguda mediada por IC , a partir de antígenos bacterianos en pa- cientes con endocarditis infecciosa aguda o subaguda . Los principa- les gérmenes implicados son Staphylococcus aureus , seguidos por Streptococcus spp . Suele afectar a adultos mayores con factores de riesgo , adictos a drogas por vía parenteral, valvulopatías o con próte- sis valvulares o dispositivos cardíacos, y a menudo con comorbilidades asociadas. Clínica de IR con hematuria y proteinuria variable, rara- mente nefrótica (5 %) y sumada a clínica de la propia endocarditis (fiebre, cuadro tóxico, artralgias, púrpura cutánea y anemia). Los casos de endocarditis subaguda pueden pasar desapercibidos y el cuadro renal puede ser la primera manifestación. Presentan hipocomplemen- temia con descenso de C3 en un 53 % y de C4 en un 19 %. Pueden presentar positividad para ANCA en un 28% de los casos 59 . La realiza- ción de hemocultivos de forma precoz es crucial para la identificación del germen implicado para el adecuado diagnóstico del cuadro.
60 µm
Img. 1. H&E. Glomérulo con hipercelularidad mesangial y endocapilar
Img. 2. PAS. Detalle de la proliferación celular mesangial, endocapilar y extracapilar
lgA
C3
Img. 3. IFD. Depósitos de IgA (3+) y de C3c (3+)
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