KONFERENCE PRO VÝVOJ, VÝROBU A KONTOLU LÉČIV • 24.–25.10.2024
DOC PHARMDR. ALEŠ FRANC, PH.D.
RIZIKA GENERICKÉ SUBSTITUCE V DŮSLEDKU ZMĚN API V PRŮBĚHU EXSPIRACE LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU FRANC A. , MUSELÍK J., VETCHÝ D. Ústav farmaceutické technologie, Farmaceutická fakulta, Masarykova univerzita, Brno E-mail: Franca@pharm.muni.cz Souhrn Warfarin, léčivo s úzkým terapeutickým indexem, existuje ve dvou hlavních formách: amorfu (WSA) a klatrátu s isopropanolem (WSC). Obě formy se používají perorálně k prevenci a léčbě tromboembolických onemocnění prostřednictvím inhibice vitaminu K-dependentních srážlivých faktorů. His- torie warfarinu je poznamenána spory ohledně jeho generické substituce. Náhrady tablet s WSA a WSC byly v minulosti spojeny s případy zvýšeného rizika krvácení, což vedlo k zákazu generických záměn v některých zemích, včetně USA. Důvody těchto nežádoucích účinků byly diskutovány, přičemž se uvažovalo o rozdílech v kvalitě substance, obsahu léčiva nebo vlivu metod přípravy. Ačkoli byl zákaz generických náhrad později v USA zrušen, otázky ohledně bezpečnosti generických náhrad trvají. Svědčí o tom i ne- dávné stažení některých generických přípravků z trhu v USA. Cílem výzkumu bylo zhodnotit, zda tablety s obsahem WSA a WSC, s různou velikostí částic a použitou technologií přípravy, mohou mít vliv na bezpečnost léčby. Metodou disoluce bylo zjištěno, že WSA i WSC obsažená v tabletách, se v žaludku velmi rychle přesráží na kyselou formu (WA), která se dále rozpouští v neutrálním prostředí střeva. Výsledná distribuce velikosti částic WA je vždy totožná bez ohledu na formu warfarinu a tech- nologii výroby tablet za předpokladu, že tablety splní kritérium disoluce dle USP. Disoluční křivky z kontinuální disoluce v prostředí pH 1,2 a následně v pH 6,8 a bifázické disoluce v prostředí pH 1,2 s okatanolovou vrchní vrst- vou byly velmi podobné a faktor podobnosti (f2) vždy přesahoval hodnotu 50. Z toho plyne, že rozdíly ve fyzikálně-chemických vlastnostech a výrobních postupech nemají významný vliv na rychlost a rozsah uvol- ňování účinné látky. Pokud ale WA vznikne přímo v tabletě, např. během skladování vlivem interakce s pomocnými látkami, její velikost částic může být rozdílná a disoluční profily se mohou lišit. To závisí především na tom, jak velké částice API byly původně použity při výrobě tablety. Tyto in- terakce byly pozorovány během zrychlené stabilitní studie jak u binárních směsí API a běžných plniv, tak u tablet s obsahem WSA/WSC. Strukturální
44
Made with FlippingBook interactive PDF creator