MĚŘENÍ ROZPUSTNOSTI
ROZPUSTNOST: VÝZNAM, MĚŘENÍ A APLIKACE REUS M.A. 1 , LI PDENG W.W. 1 , GUGUTA C. 2 , KRAMER H.J.M. 1 , TER HORST J.H. 3 1 DELFT UNIVERSITY OF TECHNOLOGY 2 TECHNOBIS CRYSTALLIZATION SYSTEMS 3 UNIVERSITY OF STRATHCLYDE
Rozpustnost sloučeniny v organických rozpouštědlech nebo ve vodě je důležitá pro návrh screeningu a následně i vývoj výrobního procesu. Při návrhu screeningu, například při krystalizaci chlazením, je třeba vybrat rozpouštědla, která mají dostatečnou rozpust- nost a vysokou závislost rozpustnosti na teplotě. Navíc, výběr rozpouštědel a směsí, které pokrývají celou škálu chemických funkcí, maximalizuje šance na nalezení nových, dále využitelných pevných forem. Tento článek rozebírá dvě dynamické metody pro efektivní a reprodukovatelné stanovení rozpustnostních dat: metodu změny teploty a metodu přídavku rozpouštědla. Obě metody lze snadno použít pomocí integrovaných senzorů zákalu v přístroji Crystal16 nebo kamer pro pozorování částic v přístroji Crystalline od holandského výrobce Technobis Crystallization Systems.
1 Úvod Rozpustnost je definována jako rovnovážné množství krystalické slou- čeniny, které lze rozpustit v určitém systému rozpouštědel za daných procesních podmínek, přičemž teplota je často nejvýznamnějším parametrem. U mnoha sloučenin rozpustnost roste s teplotou. Na obr. 2a je příklad binárního systému isonikotinamidu (INA) v etanolu, kde rozpustnost INA stoupá s teplotou T . Daná sloučenina může mít různou rozpustnost v závislosti na použitém rozpouštědle/systému rozpouštědel (obr. 2b). Na obr. 2c jsou demonstrovány rozdíly rozpustností 4-hydroxy- benzoové kyseliny (HBA), niflumové kyseliny (NIF) a isonikotinamidu (INA) v 1,4-dioxanu. Obr. 1: SA metoda
c) HBA, NIF a INA v 1,4-dioxanu
Údaje o rozpustnosti se využívají k přijímání zásadních rozhodnutí od prvních fází objevování léčiv, během vývoje procesu, až po for- mulaci. U řady produktů se krystalizace používá k čištění a tvorbě částic. Při krystalizaci účinných farmaceutických složek (API – active pharmaceutical ingredience) pomáhá křivka rozpustnosti zvolit vhodný krystalizační proces (krystalizaci pomocí ochlazení nebo odpařování) a ovlivňuje výtěžnost. Proto je znalost rozpustnosti zásadní pro návrh krystalizačního procesu. Měření rozpustnosti vyžaduje přesnou kontrolu teploty a přesné po- zorování fázového přechodu, tj. úplného rozpuštění pevné fáze, spolu s informacemi o složení systému. Vzhledem k tomu, že obvykle je třeba získat reprodukovatelný soubor dat o rozpustnosti v rozsahu teplot nebo složení, je třeba stanovit mnoho datových bodů. To obvykle klade vysoké nároky na pracovní síly a čas. Přístroje Crystal16 (obr. 5) a Crystalline (obr. 9) nabízejí nepostradatelné nástroje pro automatizaci provádění měření rozpustnosti rychlým, ovladatelným a reprodukovatelným způsobem. 2 Metody měření rozpustnosti Rovnovážná koncentrace vs. dynamické metody Uznávaná a přesná metoda měření rozpustnosti je založena na dosažení rovnovážné koncentrace v suspenzi a následné analýze složení, tedy koncentrace roztoku. Metoda vyžaduje odběr vzorků, následnou filtraci k odstranění pevných částic a měření koncentrace pomocí například gravimetrické, spektroskopické nebo chromatografické metody, např. HPLC (viz obr. 3a). Metoda rovnovážné koncentrace (EqC – equilibrium concentration) je však pracná a časově náročná. Snadno dostupné jsou dvě další metody: metoda změny teploty (TV – temperature variation) a metoda přídavku rozpouštědla (SA – solvent addition), při kterých se postupně mění teplota suspenze, případně její složení, dokud se nerozpustí všechny krystaly. Bod v diagramu koncentrace-teplota, ve kterém se suspenze změní na čirý roztok, se nazývá bod vyčeření (clear point). Jeho teplotu lze určit pomocí metody změny teploty (TV). Obr. 3b ukazuje prin- cip měření změny teploty (TV), při kterém se krystaly v suspenzi během zahřívání rozpouští. Při dosažení bodu vyčeření, již krystaly nejsou detekovatelné. Metodu přídavku rozpouštědla (SA) lze použít k určení složení bodu vyčeření při konstantní teplotě. Obr. 3c ukazuje
Obr. 2: Závislost křivek rozpustnostní na teplotě. Měřeno na přístroji Crystal16. a) Izonikotinamid (INA) v etanolu
b) Karbamazepin (CBZ) v etanolu (EtOH), butanolu (BuOH) a aceto- nitrilu (Acn)
22
CHEMAGAZÍN • 5 / XXXIII (2023)
Made with FlippingBook - professional solution for displaying marketing and sales documents online