AI VE FARMACII
UMĚLÁ INTELIGENCE VE SLUŽBÁCH RETROSYNTÉZY KUKLA S. Merck Life Science spol. s r.o., Senior Field Marketing Manager, Science and Lab Solutions, stanislav.kukla@merckgroup.com Léky mají obrovský vliv na kvalitu našich životů a díky pokrokům v oblasti vědy a technologií se v posledních letech dramaticky mění způsob, jakým jsou účinné látky objevovány, vyvíjeny a vyráběny (obr. 1). Zvyšující se poptávka po nových terapeutikách, zajištění jejich dostatečného množství a s tím související snahy o urychlení celého procesu vývoje a zvýšení produktivity výroby, včetně uplatňo- vání nových direktiv směřujících k udržitelnějším postupům šetrným k životnímu prostředí, patří mezi výzvy, kterým musí výzkumníci a farmaceutické firmy čelit.
vedoucích od navržených komerčních látek k cílové molekule. Tímto způsobem jsou eliminovány nereálné cesty či slepé uličky. Při aplikaci retrosyntetického postupu je ve struktuře hledán tzv. retron, defino- vaný charakteristický strukturní motiv spojený se známou syntetickou přeměnou, na který může být tato aplikována. Pěkným příkladem je retro-aldolová kondenzace, pro jejíž aplikaci musí struktura obsahovat β -hydroxykarbonylovou jednotku HO-C-C-C=O nebo její obdobu ve formě α , β -nenasycené karbonylové sloučeniny C=C-C=O a která je v in- tramolekulárním provedení součástí učebnicové retrosyntézy vonné látky jasmonu (obr. 2). Těchto retronů může být ve struktuře několik, a proto nemusí retrosyntetický návrh postupovat jen jednou cestou, ale typicky se rozvětvuje do stromu. Ne neprávem je retrosyntéza považována za královskou disciplínu organické chemie, neboť klade značné nároky na znalosti a zkušenosti chemika. Pro úspěšné zvládnutí retrosyntetických analýz je vyžadována široká vědomostní základna (množství typů reakcí jdoucí daleko za osnovy základních kurzů organické syntézy), fenome- nální paměť („Ano, něco podobného jsem viděl v článku v Angewandte z roku 2012“), schopnost trojrozměrného myšlení a bezesporu i intuice, kreativita a vytrvalost. Obr. 2: Jeden z návrhů počítačem podporované retrosyntézy jasmonu, zpracovaný dále v článku diskutovaným programem SYNTHIA™. Klíčo- vým krokem je zde finální intramolekulární aldolová kondenzace.
Přes dramatický nástup tzv. biologických léčiv („biologicals“) tvoří stále většinu léčiv látky ze skupiny malých molekul s jasně definovanou, často složitou chemickou strukturou, ale stále poměrně nízkou mole- kulovou hmotností („small molecules“). To dokládá i statistika, která říká, že mezi lety 2010 a 2020 byly tři čtvrtiny nových léčiv schválených americkým regulačním úřadem FDA (Food and Drug Administration) stále z třídy malých molekul. Z pohledu organického chemika jsou v celém procesu vývoje takového nízkomolekulárního léčiva zásadní dva kroky. Prvním je dostatečně rychlá syntéza potenciálních kandidátských molekul identifikovaných na základě screeningu chemických knihoven nebo předpovězených pomocí in silico technik tzv. de novo designu. Biologické vlastnosti počítačem nebo screeningem vytipovaných struktur je totiž vždy třeba experimentálně ověřit. Pro úspěšné testování je nutné navrženou látku a její případné deriváty syntetizovat v dostatečném množství, což nemusí být triviální, a často je právě tento syntetický krok (tzv. medicinální chemie) zmiňován jako ono „úzké hrdlo“ při vývoji nových terapeutik, neboť je náročný na čas a materiálové i lidské zdroje. Stále více se proto do prioritizace struktur začíná zahrnovat i nový parametr, a to odhad jejich syntetické dostupnosti. S dostupností a syntetizovatelností souvisí i druhý klíčový krok, kterým je samotný scale-up a návrh masové průmyslové syntézy úspěšných mole- kul, budoucích léčiv. Reakce, které probíhají hladce v malých objemech, se často po převedení do procesního měřítka ukážou jako nevhodné. Použití drahých katalyzátorů, nebezpečných chemikálií nebo neobvyk- lých rozpouštědel ve větším množství, nutnost chromatografického přečištění nebo zjištění přítomnosti nadlimitních množství vedlejších produktů vedou mnohdy ke kompletní revizi výrobního postupu. V obou těchto výše popsaných krocích hraje klíčovou roli tzv. retrosyntéza. Obr. 1: Pohled do pracovny medicinálního chemika 21. století, kde se předpokládá přelomový nástup moderních technologií, jako jsou umělá inteligence (AI) nebo hybridní realita („collaborative mixed reality“)
Počítačem podporovaná retrosyntéza – stručná historie Z praktického pohledu je popsaný proces retrosyntetického plánování poměrně zdlouhavý a náročný, a snad proto je přirozené, že si chemici po dlouhou dobu pohrávali s myšlenkou začít používat počítače pro usnadnění tohoto úkolu. První programy pro počítačově podporovanou retrosyntézu (CASD „computer-assisted synthesis design“) se objevily už v polovině 60. let 20. století a jejich autory byli někteří z gigantů orga- nické chemie, jako C. Djerassi nebo sám guru retrosyntézy E. J. Corey, pozdější nositel Nobelovy ceny za chemii „za rozvoj teorie a metodologie organické syntézy“. Proč tyto programy nebyly zcela úspěšné, je zajímavá, leč spekulativní otázka. Jedna věc je ale jistá: že tehdejší stupeň vývoje počítačů a použité algoritmy nebyly na takto obrovský kombinatorický úkol, často srovnávaný s hraním šachové partie, připravené. Přestože i v následujících letech bylo do počítačového návrhu organické syntézy investováno nemálo úsilí a vzniklo mnoho algoritmů a programů, nedo- šly tyto nikdy významnějšího uplatnění, nebo dokonce komercializace. Naopak se v průběhu let rozšířilo masové využívání nejrůznějších automatizovaných placených databází, které se hodí pro vyhledávání precedentů ve formě konkrétních, již publikovaných molekul a reakcí.
Retrosyntéza v kostce Retrosyntéza je myšlenkový postup v plánování organických syntéz, kterým se na základě systému daných pravidel rozštípe cílová mole- kula na jednodušší molekuly, které se stejným analytickým postupem transformují tak dlouho, až se dospěje k výchozím, většinou komerčně dostupným látkám. Při retrosyntéze se tedy postupuje proti směru vlastní syntézy, což dalo retrosyntéze název. Na závěr retrosyntetické analýzy je nutné přistoupit ke zhodnocení možných syntetických kroků
8
CHEMAGAZÍN • 5 / XXXIII (2023)
Made with FlippingBook - professional solution for displaying marketing and sales documents online